Questão 16678

A incidência de melanoma é maior nas peles expostas ao sol e em locais geográficos onde a exposição ao sol é elevada, e grande parte da população possui pele clara. Recentes estudos de sequenciamento têm confirmado que o genoma tumoral contém milhares de mutações adquiridas, a maioria consistente com danos ao DNA induzidos pela radiação UV. Além disso, a predisposição hereditária também desempenha importante papel.

Acredita-se que o melanoma pode surgir a partir de lesões marcadas pelo crescimento radial e vertical. O crescimento radial descreve a tendência inicial do melanoma de crescer horizontalmente dentro da epiderme (in situ), muitas vezes por período prolongado. Durante esse estágio, as células do melanoma não apresentam capacidade de metastatizar e não induzem angiogênese. Com o tempo, ocorre a fase vertical de crescimento, em que o tumor cresce para as camadas mais profundas da derme como massa expansiva com perda da maturação celular. Esse evento é frequentemente marcado pelo desenvolvimento de um nódulo em lesão previamente plana e correlaciona-se com o surgimento de um clone de células com potencial metastático.

A transformação maligna dos melanócitos é um processo de inúmeras etapas que envolvem mutações ativadoras de proto-oncogenes e mutações inativadoras em genes supressores de tumor. As mutações germinativas no gene CDKN2A (localizado no cromossomo 9p21) são encontradas em 40% dos indivíduos que sofrem de melanomas raros familiais. Esse gene de supressão tumoral codifica a proteína p16, um inibidor da quinase dependente de ciclina que regula a transição de G1-S do ciclo celular em forma de proteína retinoblastoma dependente.

O gene CDNK2A não é silenciado por metilação em alguns tumores esporádicos. As mutações ativadoras somáticas nos proto-oncogenes BRAF ou NRAS são observadas em elevada proporção de melanomas. Essas mutações, que promovem a proliferação celular e a sobrevivência através da ativação do sinal extracelular regulado via proteína quinase (ERK), geralmente são mutuamente exclusivas, uma vez que as funções BRAF “downstream” a do RAS. Também é frequentemente observada a perda da função do gene de supressão de tumor PTEN, um importante regulador negativo da via PI3K-AKT, que promove o crescimento e a sobrevivência celular.

Alguns melanomas, principalmente os que afetam as extremidades ou as mucosas, apresentam mutações ativadoras no receptor c-KIT da tirosina quinase. Os agentes que inibem seletivamente a forma mutante de BRAF e c-KIT produziram respostas drásticas em pacientes com tumores metastáticos e mutações em BRAF e c-KIT, respectivamente, um exemplo encorajador para o desenvolvimento de terapias moleculares-alvo específicas de doenças.